La batalla en el desarrollo del cáncer: sistema inmunitario vs. tumor

El cáncer, más que una enfermedad aislada, engloba un amplio conjunto de enfermedades que pueden afectar a cualquier parte del organismo. La causa que lo origina es una multiplicación celular anormal que provoca que las células se dividan más rápido de lo habitual. Esta acelerada proliferación de las células viene motivada por diversas causas que aumentan el riesgo de padecer cáncer. Entre ellas, se encuentran la exposición a factores externos, que pueden ser de origen físico (como la radiación ultravioleta), químico (como los componentes del tabaco) o biológico (como las infecciones producidas por determinados virus), así como las alteraciones que afectan al ADN y a sus mecanismos de regulación, conocidas como daños genéticos y epigenéticos, respectivamente.

¿Y qué pinta el sistema inmunitario en todo esto?

Más allá de los factores externos y los daños producidos en el ADN, nuestro sistema inmunitario también juega un papel fundamental, ya que puede contribuir tanto al desarrollo como a la posible curación del cáncer.

En condiciones normales, el sistema inmunitario tiene la capacidad de distinguir lo propio de lo extraño. Gracias a esa capacidad, los integrantes del sistema inmunitario (que incluye elementos celulares y moleculares) se coordinan para mantener la paz y el equilibrio (lo que en biología se conoce como homeostasis) en los tejidos, es decir, nuestro organismo se autorregula para que todo funcione correctamente ¿Y qué ocurre cuando existe una amenaza? El sistema inmunitario también es capaz de reconocer las señales de peligro originadas por los diferentes patógenos y eliminarlos. Además, puede  memorizar las características del atacante, por lo que nos va a proteger frente al mismo patógeno en futuras infecciones (es lo que se conoce como la memoria inmunológica).

Destrucción de una célula tumoral (en azul) por parte de una célula T activada (en verde). Fuente: technical.sanguinebio.com.

El interés por el papel que desempeña el sistema inmunitario en la curación del cáncer surgió a finales del siglo XIX, cuando William Coley, sin saber el porqué, curaba a sus pacientes con la inoculación de pequeñas dosis de bacterias. Ahora sabemos que lo que ocurría es que el sistema inmunitario reconocía a esas pequeñas dosis de bacterias y se activaba para combatirlas. Unos años más tarde, en 1909, el médico alemán Paul Ehrlich postuló la hipótesis de que la defensa inmunitaria de las personas podría evitar que las células malignas se convirtieran en masas tumorales, lo cual fue comprobado experimentalmente en diferentes estudios con ratones a mediados de siglo pasado. Fue a partir de 1957 cuando se dio el primer gran paso hacia una explicación de lo que podría ocurrir en nuestro interior, ya que Frank M.F. Burnet y Lewis Thomas establecieron que el sistema inmunitario se activaba ante la presencia de pequeñas moléculas de origen maligno, denominadas antígenos tumorales. Esta teoría recibió el nombre de vigilancia inmunológica o inmunovigilancia.

Si el sistema inmunitario reconociera a esos antígenos como una posible amenaza y consiguiera eliminar de forma exitosa a todas las células dañinas, no existiría el cáncer. Entonces, ¿qué ocurre en nuestro organismo para que sea posible desarrollar tumores? Para responder a esta pregunta, vamos a ver con detalle cómo se comportan las células malignas en nuestro organismo.

Los hallmarks del cáncer: ¿cómo atacan las células tumorales?

En primer lugar, en el año 2000, Douglas Hanahan y Robert A. Weinberg establecieron seis ideas que explican qué mecanismos llevan a cabo las células malignas para  atacar al organismo. Estas ideas reciben el nombre de hallmarks o pilares del cáncer y explican que las células tumorales:

  1. Son autosuficientes, es decir, no necesitan que otras células les envíen señales químicas para ayudar a multiplicarse, como ocurre en condiciones normales entre células sanas. En cáncer, una célula maligna se manda señales a sí misma.
  2. Poseen un alto potencial replicativo, es decir, tienen una gran capacidad para dividirse.
  3. Son insensibles a los mecanismos de control que deberían frenar su proliferación.
  4. Son capaces de evadir la muerte celular.
  5. Inducen la formación de vasos sanguíneos que les permitan viajar por el organismo (proceso conocido como angiogénesis).
  6. Invaden los tejidos para formar metástasis.

Estas seis capacidades biológicas fueron ampliadas en el año 2011 por los mismos autores con dos nuevas ideas, que son:

  • La reprogramación del metabolismo energético, es decir, las células tumorales pueden organizar el uso de la energía a sus anchas, algo vital dada la gran cantidad que van a necesitar para mantener un crecimiento rápido y constante.
  • La capacidad de evasión de la destrucción inmunológica o, dicho en otras palabras, las células tumorales huyen de aquello que puede derrotarlas .

La inmunoedición del cáncer: ¿hacia dónde se decanta la balanza?

En segundo lugar, Gavin P. Dunn introdujo en el año 2002 una teoría que respondía a la pregunta de cómo interaccionaban las células sanas con las malignas y cómo estas últimas eran capaces de evadir los sistemas de defensa para producir metástasis, tal como detallan los hallmarks del cáncer. Esta teoría recibió el nombre de inmunoedición, y plantea que las células tumorales editan —modifican— el sistema inmune a su antojo hasta llegar a crear un microambiente donde ellas se encuentren cómodas para realizar su función, sin nadie que les moleste ni les ataque. La inmunoedición consta de tres etapas: eliminación, equilibrio y escape.

Etapas de la inmunoedición del cáncer. Elaboración propia.

En la fase de eliminación existe un gran conjunto de células sanas dispuestas a destruir a aquellas pocas malignas que están comenzando a multiplicarse. Esta etapa, por tanto, guarda relación con la idea de inmunovigilancia mencionada anteriormente, que recordemos que planteaba que el sistema inmunitario se activa por la presencia de antígenos desconocidos y permanece alerta ante cualquier ataque por parte de las células tumorales para intentar destruirlas. Por un lado, las células malignas buscan diferentes formas de defenderse para sobrevivir, y lo hacen creando nuevos vasos sanguíneos que utilizan como autopistas para diseminarse y remodelando la matriz extracelular para abrirse paso. Para contrarrestar esta actividad, nuestras células sanas llevan a cabo un proceso conocido como «ciclo cáncer-inmunitario», que no es más que ejecutar una respuesta inmunitaria eficaz para atacar y destruir las células malignas. En esta etapa sería genial que se consiguieran destruir todas aquellas células consideradas como perjudiciales, como de hecho a veces ocurre, pero en otros casos estas se vuelven más resistentes (o, lo que es lo mismo, se vuelven menos inmunogénicas) y se multiplican. Es aquí cuando entramos en la siguiente fase.

La segunda etapa recibe el nombre de fase de equilibrio porque el ataque por parte de ambos bandos se produce prácticamente a partes iguales. Ante esta situación, podríamos tener una batalla de larga duración en la que las células tumorales se van haciendo cada vez más resistentes, pero eso no quiere decir que no puedan ser destruidas. Si el sistema inmunitario tiene capacidad suficiente, lo hará y el tejido dañado se recuperará, tal como ocurría en la primera etapa. En caso contrario, las células tumorales más resistentes seguirán multiplicándose de forma descontrolada, creando un estado inmune donde el organismo no tiene capacidad de actuación para contraatacar.

Esta preocupante situación nos lleva a la última fase, conocida como fase de escape. En esta etapa tendremos en nuestro organismo una cantidad ingente de células tumorales muy resistentes al ataque inmune, que seguirán multiplicándose descontroladamente y organizándose para aumentar su microambiente hasta producir la metástasis. Además, durante el transcurso de las diferentes etapas, en el microambiente tumoral, se habrán acumulado conjuntos de células perjudiciales para el organismo, como células que no han conseguido desarrollarse y madurar correctamente cuando en condiciones normales sí lo habrían hecho, o células que podrían parar la respuesta inmune en plena batalla tumoral cuando normalmente sólo lo hacen al finalizar la lucha de manera exitosa. En este caso, la balanza inmunológica ya ha terminado por inclinarse hacia el lado opuesto a la fase de eliminación.

Dado que la gran capacidad proliferativa de las células tumorales permite que sobrepasen las fases de eliminación y equilibrio para llegar a la etapa de escape, desde hace algunas décadas se están investigando y desarrollando diferentes estrategias terapéuticas que actúen sobre esta última fase. A esos tratamientos se les conocen comúnmente como inmunoterapias, y su objetivo principal es estimular al sistema inmunitario para que sea él el que elimine a las células perjudiciales. Los resultados están siendo tan positivos a nivel general que, en el año 2018, los considerados padres de la inmunoterapia, James P. Allison y Tasuku Honjo, recibieron el Premio Nobel de Medicina por sus diferentes contribuciones en el campo de la inmunología tumoral, las cuales han conseguido revolucionar, y hasta el momento de forma bastante exitosa, la investigación del cáncer.

Bibliografía recomendada:

  1. Abbott M, Ustoyev Y. Cancer and the Immune System: The History and Background of Immunotherapy. Semin Oncol Nurs. 2019; 35(5): 150923.
  2. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoediting: From immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002; 3(11): 991-8.
  3. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000; 100(1): 57-70.
  4. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell, 2011; 144(5): 646- 74.

Autor: Carlos Jiménez Cortegana. Químico y doctor por la Universidad de Sevilla en el campo de la inmunología del cáncer. ¡La investigación va creando constantemente nuevos conocimientos, por eso es tan importante divulgarla! Twitter: @CJCortegana  y LinkedIn: Carlos Jiménez Cortegana.

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