¿Existe una cura para el SIDA?

“¡Descubren la clave para una cura contra el VIH!” “¡La cura del SIDA a punto de ser una realidad!” “¡Logran eliminar el VIH!” Seguro que más de una vez te has encontrado con titulares como estos, pero ¿cuánto hay de cierto en ellos?

En los últimos años la ciencia ha sacado todo su arsenal para derrotar al VIH: fármacos, células madre, edición genética… ¡No queda ni una sola herramienta en la recámara y aún así el dichoso VIH se resiste! ¿Cómo es posible que este virus sea tan escurridizo? La explicación no es sencilla, y es que el VIH cuenta con un as en la manga…

♠ La latencia: un virus que sabe cómo hacerse el dormido

Imagen de Stepk Yin (@steph_yin) Fuente: http://projects.nyujournalism.org/dormancy/play-dead/the-sleeping-virus/

Cuando el VIH entra dentro de los linfocitos, se integra en el genoma y permanece en un estado de reposo que llamamos período de latencia. Con el tiempo, el VIH se despierta en algunas células y comienza a producir partículas virales, completando el ciclo que explicamos en la entrada anterior. Pero siempre queda un grupo de células (linfocitos y otras células del sistema inmune) en las que el virus permanece dormido, son las que constituyen los reservorios del virus. El problema es que en estos reservorios, el virus está tan quietecito que ni el sistema inmune ni los antirretrovirales lo reconocen, por lo que no son capaces de eliminarlo. Estas células siguen con sus vidas y se propagan llevando un pequeño y silencioso virus en su genoma que pasa totalmente desapercibido. Pero en cuanto suena la alarma, el virus se despierta, se reactiva y el ciclo vuelve a comenzar.

Por eso, aunque los antirretrovirales mejoran la vida de los pacientes y logran controlar la infección, no consiguen que el VIH desaparezca por completo. Así que la búsqueda de una cura definitiva se centra en otras estrategias. ¡Vamos a ver algunas de ellas!

¡Prohibida la entrada!

Ya os contamos que la entrada del virus en el linfocito se produce gracias a unas glicoproteínas específicas que actúan como si fueran llave y cerradura. ¿Lo recordáis? Pues de estas glicoproteínas, “la llave maestra” es CCR5. Como podéis ver en la imagen, CCR5 está en la membrana del linfocito. Pues bien, si conseguimos modificar esa proteína, el virus dejará de reconocerla y no será capaz de entrar. ¿Cómo podemos hacerlo?

Fuente: https://aidsinfo.nih.gov
  • Trasplante de células resistentes
    Para hablar de la primera estrategia os voy a presentar a Timothy Brown, conocido como “el paciente Berlín”. Nuestro protagonista era un enfermo de SIDA que además desarrolló leucemia. Seguramente en este momento estás pensando que el pobre Timothy es la persona con peor suerte del mundo… Pero, ¡sigue leyendo! El tratamiento elegido para tratar su leucemia fue un transplante de médula ósea. ¡Y aquí viene el giro que cambió la suerte de nuestro protagonista! El donante elegido tenía una mutación en la proteína CCR5 (conocida como CCR5 Delta 32). Esta mutación hace que las células sean inmunes a la infección por VIH. Por eso, cuando Timothy recibió estas células se volvió resistente al VIH, y ya sin tratamiento, el virus terminó por desaparecer de su sangre.
    ¿Esa cura se debió exclusivamente a la mutación? Probablemente no. Parece que el propio trasplante de médula ósea podría ser una cura efectiva contra el VIH. Aunque no se sabe con seguridad, una posible explicación podría ser que tras el trasplante se produce una reacción de rechazo conocida como “enfermedad injerto contra huésped”. Lo que ocurre es que las células del donante reconocen como extrañas a las células del receptor, así que las atacan y las destruyen, incluidas las células infectadas por el virus. Así, las células infectadas desaparecen, llevándose con ellas a la tumba al VIH que estaba escondido en su interior. El problema es que el trasplante de médula ósea es un procedimiento muy caro y con demasiados riesgos como para que se convierta en un tratamiento habitual.

  • Genes a la carta
    Otra alternativa es editar el gen que codifica la propia proteína CCR5, es decir, modificarlo a nuestro antojo para crear células resistentes a la carta. El problema es que ya sabéis que el VIH se las sabe todas, y puede llegar a encontrar un plan B para entrar, por ejemplo a través de otra glicoproteína llamada CXCR4. Por eso,  una posible solución sería alterar varios genes a la vez para evitar las resistencias. Sin duda, la edición genética es una estrategia muy prometedora, pero tiene sus limitaciones, y es que aún desconocemos si puede ser totalmente efectiva así como los efectos negativos que puede tener a largo plazo.

Shock and kill

“¡Sacudir y matar!” Curioso nombre para una terapia ¿no creéis? Como explicamos al inicio de esta entrada, uno de los principales obstáculos para acabar con el VIH es que permanece latente en las células, invisible a los ataques de los tratamientos y del sistema inmune. Por eso, una buena forma de derrotarlo es tenderle una trampa para que salga de su escondite, y entonces ¡zas! ¡Atacarle con todo nuestro arsenal!

Fuente: Deeks SG Nature 2012; 487:439-40.

En esta línea, se han utilizado fármacos que activan al virus, por ejemplo desempaquetando la cromatina. Me imagino la cara de circunstancia que se os ha quedado al leer esta frase, ¡así que vamos a ver qué significa! Uno de los motivos por los que el VIH permanece dormido es porque su material genético (cromatina) se encuentra muy empaquetado. Imaginaos que se trata de una bola de papel que acabamos de tirar a la basura, doblada y arrugada: el linfocito es incapaz de leer lo que pone. Si se administran fármacos que desempaqueten el material genético, esa bola de papel se desdoblaría, el linfocito podría leer las instrucciones y las utilizaría para fabricar partículas virales. Resultado: el virus despierta y está totalmente expuesto y desarmado para que lo podamos atacar con nuestro arsenal de fármacos. Para los más curiosos, las proteínas que empaquetan la cromatina son las histonas desacetilasas, así a los fármacos que la desempaquetan los llamamos inhibidores de las histonas desacetilasas.

El problema de esta terapia es que si hacemos un tratamiento leve, podrían quedar partículas virales sin eliminar. Por el contrario, si hacemos un tratamiento muy fuerte podemos “desbordar” al sistema inmune. Conclusión, es muy importante diseñar una terapia que esté en equilibrio para conseguir eliminar una gran proporción del virus sin que nuestro sistema inmune se sature.

Armamento para el sistema inmune

Si el VIH deja a nuestro sistema inmune desarmado, podemos encargarnos de suministrale equipamiento para que pueda hacerle frente al dichoso virus. Uno de los objetivos sería generar una vacuna que active al sistema inmunológico para que produzca anticuerpos que bloqueen al virus. Aunque hay algunos ensayos en marcha, es una estrategia bastante complicada, así que hay que buscar una alternativa.

¿Y si administramos directamente los anticuerpos? Actualmente se han desarrollado anticuerpos neutralizantes que reconocen proteínas específicas de la envuelta del virus. Así, cuando los anticuerpos se encuentren con el VIH en la sangre, se unirán a él y le harán un placaje que lo dejará fuera de combate. ¿Problema de esa terapia? Como ya sabemos, el virus puede mutar de forma que los anticuerpos ya no lo reconozcan. Por eso, lo ideal sería administrar distintos tipos de anticuerpos que reconozcan más de una región del virus. Ya sería mala suerte que el VIH sea capaz de modificarlas todas ¿no? Otro problema es que estos anticuerpos sólo reconocen al virus despierto, así que habría que combinarlos con la estrategia “shock and kill” para que pudieran ser una cura real.

Los anticuerpos (amarillo y azul) se unen a las proteínas de la superficie del virus (rojo).
Fuente: Donald Bliss y Sriram Subramaniam, National Cancer Institute (vía https://www.sciencemag.org)

Llegado a este punto, respondamos a la pregunta inicial: No podemos afirmar que exista realmente una cura para el SIDA. Es probable que esta cura esté cerca, y es que las herramientas que hemos visto nos hacen ser muy optimistas. Pero hasta entonces, no lo olvides: ¡la mejor y la más efectiva de las estrategias para acabar con el VIH es la prevención!

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