Epigenética «for dummies»

Hasta hace muy pocos años se pensaba que la herencia biológica se ceñía exclusivamente a la secuencia de ADN, es decir, que los genes se transmitían a la descendencia al pasar los cromosomas de padres a hijos a través de las células reproductoras: óvulo y espermatozoide. ¿Cómo se explica entonces que dos gemelas idénticas, que tienen el mismo genoma (pues provienen del mismo zigoto), una de ellas padezca una enfermedad cardíaca a los 50 años mientras la otra compite en maratones?

El secreto reside en que en la manifestación de los caracteres heredados también influye el ambiente (entendiendo por ambiente cualquier elemento externo con el que nos relacionamos), haciendo que los genes se expresen de forma diferencial, incluso en personas que comparten el mismo genoma1.

«El emperador Carlos V» Juan Pantoja de la Cruz (1605)

El estudio de los cambios heredables que afectan a la expresión de los genes y que no implican cambios en la secuencia del ADN se conoce como EPIGENÉTICA. Un ejemplo que me gusta mucho e ilustra bien este fenómeno es que, al parecer, a Carlos V le dieron a firmar la sentencia de un hombre condenado que rezaba: «Perdón imposible, que cumpla su condena»; pero tras vacilar unos instantes, el emperador decidió cambiar la coma, de forma que la sentencia cobró un nuevo sentido: «Perdón, imposible que cumpla su condena». Y aquel hombre inicialmente condenado… ¡pasó a estar absuelto del delito! Ahora, imaginad que el material genético, es decir, la información que llevan las células, está representado por la sentencia y que las marcas epigenéticas son esa coma que, sin alterar las palabras, hace que cambie el sentido de la frase.

A nivel molecular, los cambios epigenéticos pueden producirse en las propias bases o letras que conforman la cadena de ADN (especialmente en la citosina (C) y la adenina (A)) o sobre las proteínas que compactan el ADN para formar la cromatina, las famosas histonas.

Asimismo, podemos distinguir dos tipos de fenómenos epigenéticos en función del proceso en el que tienen lugar: los mitóticos y los meióticos.

Los cambios mitóticos se transmiten de una célula a las células hijas resultantes de este tipo de división celular. Así, después de la replicación del ADN unas proteínas reconocen las regiones de ADN en las que sólo una de las cadenas tiene marcas epigenéticas y modifican la otra hebra recién sintetizada. De esta manera, las células hijas mantienen las mismas marcas epigenéticas que la célula de la que provienen. Esto explica por qué una célula muscular puede dar lugar a células musculares pero no a neuronas.

Por el contrario, los cambios meióticos se producen durante las divisiones celulares que originan los gametos. Por ello, estos cambios se pueden transmitir por la línea germinal a la siguiente generación, como ocurrió por ejemplo en el caso de la “Dutch famine” o “hambruna holandesa”, la cual se produjo en los Países Bajos durante el invierno de 1944-1945.

Este episodio no solo provocó la muerte por inanición de 20.000 personas, sino que hubo otras miles de personas afectadas debido a la falta de alimentos, entre las que se incluyeron muchas mujeres embarazas. En su caso, se demostró que los efectos en la progenie dependían del período de gestación durante el cual estuvieron sometidas a la hambruna. Así, los hijos de madres expuestas a esta insuficiencia calórica durante los 3 primeros meses del embarazo padecieron un mayor número de enfermedades que aquellos hijos de madres expuestas en estadios más avanzados. Algunas de estas afecciones fueron cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares, obesidad y diabetes. Estas dos últimas se han relacionado con cambios epigenéticos, concretamente con una disminución en la metilación del promotor del gen que codifica el factor de crecimiento insulínico tipo 2. Para que estos cambios pudieran ser “heredados transgeneracionalmente”, sería necesario que se mantuvieran hasta la tercera generación (F3). Para que entendáis cómo funciona esta herencia os dejo el esquema que elaboró Schmidt en su revisión de 20132:

En el caso de la hambruna, se vio expuesta la F0 (la madre), la F1 (su hijo, el feto) y la F2 (las células germinales del hijo, esto es, aquéllas que darían lugar a los futuros nietos). Para demostrar que las generaciones no expuestas heredaron las epimutaciones producidas por la hambruna, éstas deberían observarse hasta la generación F3, es decir, en los bisnietos de aquellas mujeres embarazadas, que nunca estuvieron expuestos a los efectos de la hambruna.

Para continuar, veamos otros ejemplos curiosos de cambios epigenéticos, como es la inactivación del cromosoma X. Ya sabéis que las hembras de los mamíferos, y también las de las moscas, tienen dos cromosomas X, mientras que los machos solo uno. Esto implica que las hembras tenemos dos copias de los genes que se localizan en el cromosoma X, así que para evitar que estén duplicados, uno de nuestros cromosomas X se inactiva. En 1948, dos científicos canadienses, Barr y Bertram, descubrieron que las células de las hembras de mamífero tienen en su núcleo una especie de grumo al que denominaron corpúsculo de Barr (y no de Bertram que era aún su doctorando).

Trece años después, Mary Lyon determinó que dicho corpúsculo se correspondía con el cromosoma X inactivo. El responsable de esta inactivación es el gen XIST: en el cromosoma inactivo existen ciertas marcas epigenéticas que producen sobreexpresión de este gen. Por el contrario, en el cromosoma X activo, las marcas epigenéticas reprimen su expresión3.

Un dato curioso es que no siempre se inactiva el mismo cromosoma X en todas las células del individuo; de manera que algunas células pueden tener inactivo el cromosoma X heredado del padre, y otras el de la madre. Un ejemplo clásico de este mosaicismo (epi)genético (es decir de la coexistencia en un mismo individuo de dos o más poblaciones de células con distinto (epi)genotipo) son las gatas calicó, que tienen un pelaje tricolor con manchas anarajadas y negras. El gen que controla el color del pelaje (exceptuando el color blanco que no está ligado al sexo) está en el cromosoma X. Así pues, en estas hembras uno de los cromosomas X lleva el gen para el color negro, mientras que el otro cromosoma X determina el anaranjado. Por tanto, los grupos de células en que se ha inactivado el cromosoma X que lleva la variante de color negro, mostrarán solo el color anaranjado y viceversa. Es por este motivo, por el que solo las hembras son tricolores, mientras que los machos tienen un único patrón de coloración: o bien blanco y negro o bien blanco y anaranjado.

Otro caso curioso es el de ciertas enfermedades genéticas que se transmiten a la descendencia en función de si el portador es el padre o la madre. Este es el caso del síndrome de Prader-Willi que produce debilidad muscular, discapacidad intelectual y obesidad. En 1989, Nicholls y colaboradores publicaron que esta enfermedad, que se producía por una deleción o pérdida de un fragmento del cromosoma 15, solo se padecía si la mutación era transmitida vía paterna. En cambio, si la madre era la transmisora, la enfermedad heredada era el síndrome de Angelman, que se caracteriza por una deficiencia cognitiva.

Sin embargo, dos años después se descubrió que muchas personas que padecían dichas enfermedades no tenían esta deleción en el cromosoma 15. Su enfermedad era el resultado de un silenciamiento de genes en este cromosoma debido a modificaciones epigenéticas dispuestas de forma diferencial en los gametos de los progenitores: óvulo y espermatozoide. Es decir, que los genes afectados contienen marcas epigenéticas distintas en función de si los hemos heredado por vía materna o paterna. Este fenómeno se conoce como impronta genética y en lo seres humanos actúa sobre más de 300 genes4.

Las marcas epigenéticas también están presentes en el día a día de algunos insectos sociales como las abejas. De hecho, su estudio ha servido para demostrar cómo se determina en estos animales si un nuevo individuo va a pertenecer a una casta u otra, un mecanismo que hasta hace poco se desconocía. Los zánganos son los machos de la especie y surgen a partir de un huevo sin fecundar y, por tanto, son haploides (tienen una sola copia del material genético). Por otro lado, las hembras, tanto la reina como las obreras, surgen de huevos fecundado y, por ese motivo, son diploides (tienen dos copias del material genético).

¿Qué hace entonces que una abeja sea reina y productora de huevos u obrera y estéril?

Algunos de vosotros ya sabréis que la respuesta es la alimentación. Si las larvas se alimentan de miel se convertirán en obreras. Por el contrario, si se alimentan de jalea real se convertirán en reinas. Esto se debe a que la jalea real posee una proteína llamada royalactina que está relacionada con modificaciones epigenéticas que hacen que el ADN de las reinas esté marcado de forma diferente al de las obreras, dando lugar a una expresión diferencial de genes entre ambas castas5.

Como veis, la epigenética juega un papel determinante en numerosos procesos moleculares, fisiológicos, conductuales, evolutivos… Después de leer estás líneas, ¿has aprendido lo suficiente de epigenética como para saber cuál/cuáles de los gatos de la imagen son, sin lugar a dudas, hembras y por qué?

Bibliografía:

  1. Feil, R. & Fraga, M. F. Epigenetics and the environment: emerging patterns and implications. Nat. Rev. Genet. (2012). doi:10.1038/nrg3142
  2. Schmidt, C. W. Uncertain inheritance: Transgenerational effects of environmental exposures. Environ. Health Perspect. 121, 298–303 (2013).
  3. Galupa, R. & Heard, E. X-Chromosome Inactivation: A Crossroads Between Chromosome Architecture and Gene Regulation. Annu. Rev. Genet. 52, 535–566 (2018).
  4. Cassidy, S. B. & Schwartz, S. Prader-Willi and Angelman Syndromes. Disorders of genomic imprinting. 77, (1998).
  5. Wedd, L. & Maleszka, R. DNA methylation and gene regulation in honeybees: From genome-wide analyses to obligatory epialleles. Adv. Exp. Med. Biol. 945, 193–211 (2016).

Autora: Marta Lombó. Doctora en Biología Molecular y Biotecnología. Realicé mi tesis doctoral sobre la transmisión de efectos genéticos y epigenéticos derivados de la exposición paterna a bisfenol A. Firme defensora de la divulgación científica y de reivindicar el papel de la mujer en la Ciencia.

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